A doença de Alzheimer é marcada pelo acúmulo de uma proteína tóxica chamada Tau, que danifica e eventualmente mata as células cerebrais. À medida que esta proteína prejudicial se move para novas áreas do cérebro, a doença progride, levando ao agravamento da perda de memória e ao declínio cognitivo.

Agora, os pesquisadores descobriram um participante inesperado nesse processo. Num estudo com ratos, descobriram que uma proteína cerebral chamada Arc, que normalmente ajuda os neurónios a comunicar, também parece ajudar a Tau tóxica a espalhar-se das células cerebrais doentes para as saudáveis.

A descoberta aponta para uma possível nova estratégia para retardar a doença de Alzheimer. Em vez de tentar eliminar totalmente o Tau, tratamentos futuros poderão impedi-lo de atingir células cerebrais saudáveis.

“Estou entusiasmado com o facto de termos identificado uma nova forma de potencialmente parar a progressão da doença de Alzheimer”, diz Jason Shepherd, PhD, professor de neurobiologia na Universidade de Utah Health e autor sénior do estudo.

As descobertas foram publicadas na revista Cell.

Como o Arc ajuda a viajar pelo Tau Tóxico

Para investigar como o Alzheimer se espalha, os pesquisadores compararam modelos de ratos com a doença com e sem a proteína Arc. Seus experimentos mostraram que o Arc é essencial para mover o Tau tóxico entre os neurônios.

Em condições normais, Arc desempenha um papel importante na função cerebral. A proteína se empacota dentro de pequenos sacos ligados à membrana, conhecidos como vesículas extracelulares (EVs), que viajam de um neurônio para outro transportando importantes

sinais celulares.

Os pesquisadores descobriram que o Tau tóxico pode explorar esse sistema de comunicação natural. Ao ligar-se ao Arc dentro dessas vesículas microscópicas, Tau é capaz de passar de um neurônio insalubre para um saudável, onde pode continuar a espalhar doenças.

Tau torna tóxicas células cerebrais saudáveis

Cada neurônio contém Tau, mas na doença de Alzheimer a proteína começa a se agrupar em grandes emaranhados pegajosos que interferem no sistema de transporte interno da célula antes de eventualmente matar o neurônio.

Mitali Tyagi, PhD, pesquisadora associada de pós-doutorado na Universidade de Washington em St. Louis e primeira autora do estudo, que conduziu a pesquisa enquanto estudante de pós-graduação em neurociência no Shepherd Lab da U of U Health, compara esses emaranhados a "monstros de cola".

“Eles se unem e bloqueiam o transporte dentro do neurônio”, explica Tyagi. "Mas eles podem se decompor em monstros de cola menores, chamados sementes de Tau, que podem então ser transferidos para um novo neurônio. E uma vez que essa semente de Tau entra em contato com o Tau saudável, ela é capaz de corrompê-lo. Assim, a patologia começa tudo de novo em um neurônio saudável."

No modelo de camundongo com Alzheimer, a equipe encontrou vesículas extracelulares contendo Arc e Tau “pegajoso” no tecido cerebral. Essas vesículas foram capazes de entrar nas células saudáveis ​​e desencadear a formação de novos emaranhados de Tau.

A imagem mudou drasticamente quando o Arc foi removido. Os ratos sem a proteína tinham vesículas extracelulares contendo muito pouco Tau, e

a doença não conseguia mais se espalhar de forma eficaz para as células cerebrais vizinhas.

“Quando removemos Arc, vimos que a transferência de Tau foi severamente reduzida”, diz Tyagi. "Estava quase acabando."

O arco tem efeitos prejudiciais e úteis

Embora o bloqueio do Arc possa parecer uma estratégia de tratamento óbvia, os investigadores descobriram que a proteína também desempenha um importante papel protector durante as fases iniciais da doença.

Ao ajudar os neurônios a expelir o excesso de Tau tóxico, o Arc parece permitir que as células danificadas sobrevivam por mais tempo. Em camundongos sem Arc, o Tau tóxico permaneceu preso dentro dos neurônios, fazendo com que as células já doentes morressem mais rapidamente.

"Quando o Arc está ausente, o Tau fica preso dentro dos neurônios e se acumula em níveis tóxicos. Quando o Arc está presente, o Tau pode ser liberado em vesículas extracelulares. Embora isso ajude a reduzir o acúmulo de Tau dentro do neurônio original, o Tau liberado pode ser absorvido pelos neurônios vizinhos saudáveis, promovendo a propagação da patologia", diz Tyagi.

Estas descobertas sugerem que o tratamento mais eficaz pode não ser impedir que as células doentes liberem Tau. Em vez disso, pode ser melhor impedir que essas vesículas extracelulares tóxicas entrem nos neurônios saudáveis.

Um novo alvo potencial para terapias de Alzheimer

Os pesquisadores também encontraram vesículas extracelulares contendo Arc e Tau no tecido cerebral humano, sugerindo que o mesmo mecanismo poderia existir nas pessoas. No entanto, eles enfatizam que são necessárias muito mais pesquisas antes que qualquer terapia potencial chegue

pacientes.

“A maior parte do trabalho que temos feito é em ratos, não em humanos”, diz Shepherd. “Temos algumas pistas de que tudo o que está a acontecer nestes ratos também pode estar a acontecer nos humanos, mas ainda não sabemos. E estamos longe de dizer que estamos a desenvolver um tratamento para qualquer coisa.

Uma possibilidade promissora seria interceptar Tau contendo vesículas extracelulares depois que elas deixam os neurônios doentes, mas antes de atingirem os saudáveis. Embora tal abordagem não revertesse os danos cerebrais existentes, poderia potencialmente retardar ou prevenir uma maior propagação da doença de Alzheimer.

“Se pudéssemos atingir esses VEs específicos, seria uma estratégia terapêutica realmente útil”, diz Shepherd. “Para alguém com Alzheimer ou demência de início precoce, se pudéssemos impedir a propagação, poderíamos evitar mais danos e declínio cognitivo”.

O estudo, intitulado "Arc medeia a transmissão intercelular de tau via vesículas extracelulares", foi publicado na Cell.

A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde, incluindo o Prêmio de Pesquisa Transformativa do Diretor's Office (R01 NS115716), o Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame (DSPAN F99) e o Instituto Nacional de Envelhecimento (AG073236), o Prêmio de Aceleração Precoce Ben Barres da Iniciativa Chan-Zuckerberg, a Associação de Alzheimer, o Prêmio McKnight de Distúrbios Cerebrais, o Jon M. Huntsman Presidential Endowed Chair fundo, a Sociedade Max Planck, AIRC IG

26229, PRIN 2022EMZJL4, a Rainwater Foundation, a JPB Foundation e o Cure Alzheimer Fund. O Centro de Pesquisa da Doença de Alzheimer de Massachusetts, apoiado pelo Instituto Nacional do Envelhecimento (P30AG062421), forneceu amostras humanas.

Shepherd é cofundador da VNV, LLC e possui ações e é consultor da Aera Therapeutics, Inc., que licencia propriedade intelectual e patentes que incluem Arc capsids.

Materiais fornecidos pela Universidade de Utah Health. Nota: O conteúdo pode ser editado quanto ao estilo e comprimento.

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